建武二十三年春正月，南郡蛮反叛。遣武威将军刘尚讨破之。
夏五月丁卯，大司徒蔡茂薨。秋八月丙戌，大司空杜林薨。九月辛未，以陈留王况为大司徒。冬十月丙申，以太仆张纯为大司空。武陵蛮精夫相单程等反。遣刘尚发兵万余人，泝（su）沅水入武谿击之，刘尚轻敌深入，蛮人乘险邀击，刘尚全军覆没。
起初，匈奴单于舆弟右谷蠡王知牙师按顺序当为左贤王。左贤王按顺序当为单于。单于欲传其子，遂杀知牙师。乌珠留单于有子名比，为右薁鞬（yujian）日逐王，领南边八部。比见知牙师死，出怨言说：以兄弟而言，右谷蠡王次当立。以父子而言，我是前单于长子，我当立。遂内怀猜惧，庭会稀阔。单于疑之，于是遣两骨都侯监领比所部兵。及单于蒲奴立，比益加恨望。密遣汉人郭衡，奉匈奴地图，诣西河太守求内附。两骨都侯颇觉其意，会五月龙祠，劝单于诛比。比弟渐将王在单于帐下闻之。驰报比。比遂聚八部兵四五万人，待两骨都侯还，将要诛杀他们。骨都侯将到军营，知道了他的计谋就逃走了。单于遣万骑准备攻击比，见比众盛，不敢进而还。是岁，鬲侯朱祜卒。朱祜为人质直，崇尚儒学，为将多受降，以克定城邑为本，不存首级之功。又禁制士卒，不得掳掠百姓，军人乐放纵，多因此怨恨他。
二十四年春正月已亥，赦天下。匈奴八部大人共议立日逐王比为呼韩邪单于。欵（kuan）五原塞，愿永为藩蔽。扞御北虏。事下公卿，议者皆以为天下初定，中国空虚，夷狄情伪难知，不可许。五官中郎将耿国，独以为应该如孝宣故事接受，令他们东扞鲜卑，北拒匈奴。率厉四夷，完复边郡。皇上从其议。
秋七月，武陵蛮寇临沅。遣谒者李嵩，中山太守马成进讨。不克。马援请行。皇上考虑其年老未许，马援说：臣尚能被甲上马。皇上令他试试看。马援据鞍顾盼，以示可用。皇上笑着说：这位老翁精神矍铄，可以一战。遂遣马援率中郎将马武耿舒等，将四万余人征五溪。马援对友人杜愔说：我受国家厚恩，年迫日索，常恐不得死于国事。今获所愿，甘心瞑目。只是担心后代小辈无法共事而已。
冬十月，匈奴日逐王比，自立为南单于。遣使诣阙。奉藩称臣。皇上以此问朗陵侯藏宫。藏宫说：匈奴饥疫分争，臣愿得五千骑以立功。皇上笑着说：常胜之家，难与虑敌。我正在自己考虑这件事。
二十五年春正月，辽东徼外貊（o）人寇边，太守祭肜招降之。祭肜又以财利抚纳鲜卑大都护偏何，使他招致异种，络绎相继维持边塞。祭肜说：真想立功，应当归击匈奴，斩送头首，才能获得信用。偏何等即击匈奴，斩首二千余级。持头诣郡，其后岁岁相攻，辄送首级受赏赐。自是匈奴衰弱，边无寇警。鲜卑乌桓并入朝贡。祭肜为人质厚重毅，抚夷狄以恩信，故皆畏而爱之。得其死力。
南单于遣其弟左贤王莫将兵万余人，攻击北单于弟薁鞬左贤王。生获薁鞬。北单于震怖，北退千余里。北部薁鞬骨都侯与右骨都侯率众三万余人，归南单于。三月，南单于复遣使诣阙贡献。求使者监护。遣侍子，修旧约。
戊申晦，有日食。马援军至临乡，击破蛮兵，斩获二千余人。初，马援尚有疾，虎贲中郎将梁松来候问。独自拜于床下。马援不答礼。梁松去后，诸子问他说：梁伯孙是皇上的女婿，贵重于朝廷。公卿以下，莫不惧怕于他，大人为什么不肯答礼。马援说：我是梁松父亲的朋友，他虽贵重，又怎能失上下之序呢。马援兄子马严，马敦都喜欢讥议时事及人之短长。与轻侠之士交往。马援前在交趾，曾写书信告诫他们说：我希望你们闻人过失，如闻父母之名，耳可得闻，口不可得言。好论议人长短，妄是