永平十七年夏五月戊子，公卿百官以皇上威德怀远，祥物显应，并集朝堂。奉觞上寿，皇上下制说：天生神物，以应王者。远人慕化，实由有德。朕德化虚薄，何以享此殊誉？只是说高祖光武圣德所被，不敢有辞。大家一道举觞，令太常择吉日，策告宗庙。然后推恩赐民爵及粟有差。
冬十一月，遣奉车都尉窦固，驸马都尉耿秉，骑都尉刘张出敦煌昆仑塞。击西域。耿秉刘张皆去符传归属窦固。合兵万四千骑，击破白山虏于蒲类海上。遂进击车师。车师前王即后王之子，其廷相去五百余里，窦固以后王道远，山谷深，士卒苦寒，欲攻前王。耿秉以为应该先攻后王。并力根本，则前王自服。窦固计未决，耿秉奋身而起说：请以我为先锋。于是上马引兵北入。众军不得已并进。斩首数千级。后王安德震怖，走出门迎耿秉。脱帽抱马足降。耿秉引之去见窦固，其前王亦归命于汉。遂定车师而还。于是窦固复奏请置西域都护及戊巳校尉。以陈睦为都护，司马耿恭为戊校尉。屯戍于后王部金蒲城。谒者关宠为巳校尉，屯戍前王部柳中城。每屯各置数百人。耿恭，是耿况之孙。
十八年春二月，诏令窦固等罢兵还京师。北单于遣左鹿蠡王率二万骑击车师。耿恭遣司马将兵三百人往救，皆为所败没。匈奴遂破杀车师后王安德而攻金蒲城。耿恭将毒药使在箭头上，向匈奴发射，并对匈奴说：汉家箭神奇，中矢者必有异象。匈奴有中矢者，看箭疮时皆浮肿，大惊。会天暴风雨，随雨进击，杀伤甚众。匈奴震怖，相互传说：汉兵神，实在令人可畏。遂解围去。
夏六月已未，有星孛于太微，耿恭以疏勒城旁有涧水可固守，引兵占据。秋七月，匈奴复来攻。擁绝涧水。耿恭于城中穿井十五丈，不能得水，吏士渴乏，至于榨马粪汁而饮。耿恭身先士卒，亲自与士兵一道鞔笼吊土，不久水泉奔出。众人皆称万岁。于是令吏士扬水以示匈奴，匈奴出其不意，以为神明，遂引兵去。八月壬子，皇上崩于东宫前殿。年四十八。遗诏无起寝庙，藏主于光烈皇后更衣别室。
皇上遵奉建武制度，无所变更。后妃家不得封侯与政。馆陶公主为子求郎，不许，而赐钱千万。对群臣说：郎官上应列宿，出宰百里，若所用非人，则民受其殃，因此选用起来是很难决定的。公车规定反支日不受理章奏，皇上听说后责怪说：百姓废农桑之事，远来诣阙请事，你们却拘于禁忌，这又岂能是为政本意呢。于是遂废弃这个制度。尚书阎章二妹为贵人，阎章精力晓旧典，很早就应当升迁重职，皇上因为他是后宫家属，竟不用。是以吏得其人，民乐其业。远近畏服。至于户口滋殖。
太子即位，年十八。尊皇后为皇太后。明帝初崩，马氏兄弟争欲入宫北宫卫士令杨仁